Potomac-floden løber over 383 miles fra Fairfax Stone, West Virginia til Point Lookout, Maryland. Det berører mere end 6 millioner mennesker, der bor i Potomac-vandkvarteret, det område på 14.670 kvadratkilometer, hvor vand dræner ud mod flodmundingen. Dette kort viser placeringen af floden og dens vandområde område, der spænder over flere geologiske områder, herunder Appalachian Plateau, Ridge & Dale, Blue Ridge, Piemonte og Coastal Plain.
Hovedstammen plus alle større bifloder udgør 12.878,8 miles, hvilket gør Potomac-floden til den 21. største i USA. De vigtigste bifloder af Potomac River er North Branch, Savage River, South Branch, Cacapon, Shenandoah, Antietam Creek, Monocacy River og Anacostia River. Potomac tømmer ind i Chesapeake Bay nedstrøms.