I 1819 grundlagde John Overton, Andrew Jackson og James Winchester byen Memphis på den fjerde Chickasaw-bluff.
De så bluffen som et naturligt fort mod angribere, såvel som en naturlig barriere mod flodvandet i Mississippi-floden. Derudover gjorde dens punkt langs floden det til et ideelt havn og handelscenter. Ved starten var Memphis fire blokke brede og havde en befolkning på halvtreds. James Winchesters søn, Marcus, blev den første borgmester i byen.
Memphis 'første indvandrere var af irsk og tysk afstamning og var ansvarlige for en stor del af byens tidlige vækst. Disse indvandrere åbnede virksomheder, byggede kvarterer og startede kirker. Efterhånden som Memphis voksede, blev slaver indført for at videreudvikle byen, bygge veje og bygninger og opdrætte jorden - især bomuldsområdet. Bombehandlen blev så rentabel, at mange mennesker ikke ønskede at skille sig ud fra Unionen i begyndelsen af borgerkrigen, uvillige til at opgive deres industrikoblinger til de nordlige USA.
Da plantageejere var så afhængige af slavearbejde, blev byen dog opdelt.
På grund af sin placering, stak Unionen og Confederacy begge krav til byen. Memphis tjente som en militær forsyning depot for Confederacy indtil Syd blev besejret i Slaget om Shiloh. Memphis blev derefter Unionens hovedkvarter for General Ulysses S.
Give. Det kan være på grund af dets værdifulde beliggenhed, at byen ikke blev ødelagt som så mange andre under borgerkrigen. I stedet blomstrede Memphis med en befolkning på omkring 55.000.
Ikke længe efter krigen blev byen imidlertid plaget af en gul feberepidemi, der dræbte mere end 5.000 mennesker. En anden 25.000 flygtede fra området og staten Tennessee ophævede Memphis 'charter i 1879. Et nyt kloaksystem og opdagelsen af artesiske brønde krediteres med at bringe en epidemi, der næsten ødelagde byen, til ophør. I de næste årtier investerede loyale og dedikerede Memphians deres tid og penge til at genoprette byen. Ved at genopbygge bomuldshandelen og udvikle virksomheder blev byen en af de travleste og mest velstående i syd.
I 1960'erne kom kampen for borgerlige rettigheder i Memphis til hovedet. En sanitærarbejde strejke udløste en kampagne for lige rettigheder og mod fattigdom. Kampen bad Dr. Martin Luther King, Jr., om at besøge byen og bringe ham national opmærksomhed på de problemer, som mindretal og fattige står overfor. Under hans besøg blev kong myrdet på balkonen på Lorraine Motel, hvor han talte til publikum.
Motellet er siden blevet forvandlet til National Civil Rights Museum.
Ud over Museet kan andre ændringer ses overalt i Memphis. Byen er nu et af landets travleste distributionscentre og er hjemsted for et af de største og mest veludstyrede regionale medicinske faciliteter. Downtown har modtaget en ansigtsløftning og er nu hjemsted for en renoveret Beale Street, Mud Island, FedEx Forum og eksklusive boliger, gallerier og butikker.
Gennem sin rige historie har Memphis oplevet tider med velstand og kamptider. Gennem alt har byen blomstret og vil uden tvivl gøre det i fremtiden.